2. теорія питання
3. Термінологія
4. Фактори, що впливають на ваги при їх експлуатації
5. Обгрунтування періодичності перевірки ваг за допомогою зовнішньої гирі
6. Вимоги до зовнішнього гирі
7. Особливості по сучасним ваг з вбудованою гирею

Наше деловое партнерство www.banwar.org

Автор: Олександр В. Александров

Статус: Стаття опублікована в журналі "Промисловий огляд. Фармацевтична галузь" №4 (15) 2009, с. 24-27

Неконкретність і неоднозначність формулювань ряду вимог GMP при відсутності рекомендацій з боку вітчизняних професійних організацій значно ускладнює впровадження фармацевтичної системи якості. У свою чергу, інспектор, з почуттям власної значущості, часто забуваючи, що виражає не особисту точку зору, а позицію держави, з легкістю приймає «ускладнення» системи, не сприймаючи і не допускаючи думки про можливе «спрощення» роботи в умовах GMP, на підставі накопиченого досвіду і нових знань.

У цій статті ми продовжуємо обговорення спірних питань і ситуацій, що виникають в ході інспекцій на відповідність GMP.

Проблемне питання 3: Періодичність калібрування ваг, що застосовуються у виробництві і контролі якості лікарських засобів

З даного питання нашій команді часто доводиться брати участь в дискусіях, які носять вельми жвавий і гострий характер. Спори про калібрування ваг, і особливо ваг з автоматичною калібруванням вбудованої гирею або терезів з Самокалібровка, виникають практично при кожній інспекції на відповідність GMP. Найчастіше, інспектора і фахівці компаній, не знаходять у вимогах GMP належної опори, для обґрунтування своєї позиції по періодичності калібрування засобів вимірювальної техніки. Давайте спробуємо розібратися!

теорія питання

Критичність операцій зі зважування відображена в пунктах 3.40, 3.41 і 5.33 GMP. Відповідно до цих вимог:

• похибка ваг повинна відповідати виробничим і контрольними операціями, для яких вони застосовуються (3.40);
• періодичність калібрування ваг необхідно встановити в письмовій процедурі, а результат калібрування оформляти документально (3.41);
• необхідно проводити незалежну перевірку кожного виданого речовини, його маси і об'єму. Результати таких перевірок необхідно оформляти документально (5.33).

Відповідно до рекомендацій ISPE, обладнання, віднесене до критичного щодо якості лікарських засобів, піддаються більш частою калібрування і технічного обслуговування. А управління і документальне оформлення таких процедур вимагає відповідної кваліфікації і практичного досвіду. При цьому, визначаючи періодичність калібрування, до уваги, як правило, приймаються:

• рекомендації виробника обладнання (засоби вимірювання);
• що склалася практика в компанії при роботі з критичними системами і обладнанням;
• складність процедур калібрування і її вартість;
• вимоги до компетентності обслуговуючого персоналу;
• способи і методи підтримки обладнання в кваліфікованому стані;
• характер і кількість змін, що вносяться до системи.

У будь-якому випадку, якщо брати до уваги вимоги GMP ВООЗ, в компанії необхідно задати інтервал значень, в межах якого результати вимірювань будуть вважатися прийнятними.

Термінологія

На наш погляд, першопричина нерозуміння між фахівцями пов'язана зі складністю понять «повірка», «калібрування», «юстирування» і «перевірка». Взаємозв'язок цих понять представлена ​​на рис. 3.1.

Іншими словами, закладається інспекторами поняття «калібрування» ваг в міжнародній практиці має дещо інший характер, а саме «перевірка за допомогою зовнішньої гирі», необхідна для підтвердження точності шкали розподілу ваг на момент зважування, а ніяк ні для підтвердження метрологічних характеристик.

Іноді як синонім терміну «перевірка ваг за допомогою зовнішньої гирі» використовується терміни «контроль точності показань ваг» або «оцінка похибки навантажених ваг».

Тобто із заданою періодичністю проводяться перевірки ваг за допомогою зовнішньої гирі, при необхідності юстирування (регулювання). За міжкалібровочний інтервалах (або при перевищенні допустимої похибки при перевірці і юстирування) проводиться калібрування та повірка (не менше одного разу на рік).

Відповідно до п. 7.1.3 ISO 10012: 2003, необхідно оцінити доцільність захисту ваг від несанкціонованої юстирування із застосуванням захисної пломби.

Фактори, що впливають на ваги при їх експлуатації

Відповідно до європейської Директиви 90/384 / ЕЕС, принцип зважування заснований на вимірюванні сили тяжіння, що діє на зважувати тіло. Точність зважування - це ступінь наближення результатів вимірювання до деякого дійсного значення фізичної величини. Чим менше похибка, тим вище точність. При цьому обов'язково існує похибка зважування, причинами якої можуть бути різні чинники. А умови експлуатації ваг у фармацевтичній промисловості можуть значно впливати на величину фактичної похибки. У таблиці 3.1 наведені деякі фактори, що впливають на точність зважування.

Таблиця 3.1

фактори впливу

характеристика впливу

Горизонтальність положення ваг (наприклад, при перестановці з одного робочого столу на інший в межах одного приміщення)

Установка ваг за рівнем необхідна для того, щоб сила тяжіння, що діє на вантаж, що зважується, і урівноважує сила були зустрічно спрямовані по одній осі. В іншому випадку вимірюється лише частка сили тяжіння пропорційна косинусу кута нахилу

Перенесення ваг на інше робоче місце (наприклад, з одного поверху на інший)

На різних поверхах при зважуванні одного і того ж об'єкта будуть виходити різні результати. Особливо помітно це вплив на свідченнях аналітичних ваг

Правильність вибору місця для установки ваг

Міцність підстави, прямі сонячні промені і джерела нагріву або охолодження роблять значний вплив на точність вимірювань

Зміна температури навколишнього повітря в межах робочого діапазону температур

Чим більше зважувати навантаження і зміна температури, з моменту останньої перевірки, тим вище похибка вимірювання. Таким чином, якщо в приміщенні, в якому використовуються ваги, що не підтримується постійна температура (20 ± 2 ° С), тоді зміна температури навіть на 4-5 ° С через присутність персоналу, роботи устаткування, що випромінює тепло, коливання режиму опалення приміщень , за кілька годин може збільшити фактичну похибку ваг в 4-6 разів. Як правило, величина допустимої похибки при цьому не перевищується

Прецизійні ваги менше схильні до впливу температурного дрейфу, проте мікроваги відчувають зміну температури навіть на 1 ° С.

Зміна відносної вологості і атмосферного тиску (перепади тисків у «чистих» приміщеннях)

Навіть при незмінній температурі, зміни вологості і тиску призводять до зміни щільності повітря. При цьому змінюється виштовхує сила, що діє на зважується об'єкт, і, отже, змінюються показання ваг

Необхідність періодичної очистки при санітарній підготовці виробництва

Очищення може привести до порушення горизонтального положення ваг і вагової платформи. Для зменшення циклів очищення, рекомендується зважувати компоненти в відтаровані ємностях або поліетиленових пакетах

Зміна властивостей матеріалів і характеристик електронних компонентів ваг (т.зв. процес старіння)

З урахуванням фактора вібрації від працюючого устаткування, можливої ​​запиленості і впливу детергентів при очищенні робочих поверхонь ваг

Вплив всіх зазначених чинників призводить до необхідності частої перевірки ваг.

Обгрунтування періодичності перевірки ваг за допомогою зовнішньої гирі

Періодичність перевірки за допомогою зовнішньої гирі багато в чому залежить від точності ваг, критичності операцій зі зважування та параметрів робочого середовища, в якій ваги експлуатуються. Обгрунтована періодичність може бути різною - кілька разів за зміну, щодня при першому зважуванні, щотижня, щоквартально і т.п.

При цьому виникає питання, чому стійким вимогою інспектора є саме щозмінна перевірка ваг за допомогою зовнішньої гирі перед першим зважуванням? Перше що приходить на розум, це презумпція невинуватості, гарантована конституцією, і логічна фраза «Не наше завдання доводити свою правоту, а нехай інспектор ще доведе нашу провину! Та й, врешті-решт, яка б періодичність не була встановлена, адже п. 3.41 GMP не порушується, а п. 5.33 GMP чи не це передбачає ». Так?

Добре, тоді давайте уявимо ситуацію. На виробничій ділянці, виявляється факт невідповідної точності ваг, які використовуються для підготовки наважок субстанцій. Подібного роду відхилення необхідно розглядати як критичний (невідповідність п. 3.40 GMP). Що це означає на практиці? - Необхідність ізолювання всієї продукції, виготовленої із застосуванням таких ваг, від моменту виникнення відхилення до закінчення процедури розслідування. За відповідність ми може приймати тільки дату (час) останньої перевірки. Тобто це можуть бути і вчорашні результати, і за тиждень, місяць і навіть за квартал.

Скажіть, що це можна оскаржити, посилаючись на контроль якості (в тому числі і за кількісним вмістом в лікарській формі) на етапі виробництва і випуску продукції? Чи згодні? Але ж була ж валідація технологічного процесу, в якій підтверджувалася однорідність розподілу речовин? Да була! А ось чи дійсно доведена однорідність розподілу речовин в масі (об'ємі), з огляду на відмінність підходів FDA (заснованого на рішенні судді Уолін проти компанії Barr Laboratories) і підходу PDA, представленого в технічному звіті № 25 «Uniformity Analysis: Validation and In-Process Testing» ?

Навіть якщо доведена, і в ситуації, коли контроль якості виявляє відхилення за вмістом речовини у твердій лікарській формі, чи є впевненість в можливості довантаження речовин і відсутності негативних наслідків повторного перемішування, наприклад розшарування маси через статичної електризації частинок? Та й в розчинах, наприклад, при підвищеному кількісний вміст АФС, - чи є можливість збільшити обсяг розчину для розведення (відповідно збільшивши розмір серії), чи не зміняться показники рН, кислотного числа, кольоровості і т.п.? І це валідацією підтверджено? Чудово!

У будь-якому випадку, відхилення потребують ретельної оцінки (п. 5.39, 5.62 GMP) по кожній виготовленої за такий період серії, і як наслідок призведе до значної втрати часу на етапі прийняття рішень і додаткових витрат на переконтролю (п. 5.64 GMP) та / або моніторинг стабільності (п. 6.30 GMP).

Інша ситуація, - не проводячи частою перевірки аналітичних ваг у Відділі контролю якості (ОКК), яким чином можна підтвердити факт надійності і достовірності результату контролю якості? На яких даних будемо грунтуватися при розслідуванні ООS? Чи не підтвердивши точність шкали розподілу ваг в момент випробувань, ми не зможемо підтвердити надійність і достовірність результату ОКК, а відповідно до ISO 17025 це зажадає відкликання результатів контролю за весь період невизначеності, а за фактом і всіх «відзначилися» серій продукції згідно п. 8.11 GMP. Далі, всю повернуту продукцію з урахуванням п. 5.65 GMP найімовірніше доведеться знищити.

Ось і виходить, що заощадивши одну-дві хвилини оператора, ми ризикуємо втратити значно більше, з огляду на серйозність можливих наслідків і високу ймовірність розбалансування ваг при їх експлуатації, очищення і / або довгому простої.

Тому, для ваг, що застосовуються у фармацевтичній компанії, загальноприйнятим вважається проведення щозмінної перевірки за допомогою зовнішньої (перевірочної, юстувальні) гирі.

І чим точніше ваги і вище вимоги до точності одержуваного результату, тим частіше потрібно контролювати точність зважування ваг.

Хоча, з іншого боку, при належному обґрунтуванні, прийнятним може вважатися вибір іншої періодичності перевірки відповідно до таблиці 3.2.

Таблиця 3.2: Періодичність перевірки ваг за допомогою зовнішньої гирі з урахуванням критичності операцій зважування

Кілька разів за зміну

щозміни

Один-два рази на тиждень (місяць)

При проведенні критичних зважувань, що вимагають великої точності.

Або, наприклад, при зважуванні інгредієнта лікарської форми, що становить менш 1-3% від загальної маси (обсягу)

Загальноприйнята практика для ваг, що застосовуються на основних етапах виготовлення і контролю якості ЛЗ

Для ваг, які використовуються в некритичних допоміжних процесах (наприклад, видача контейнерів сировини зі складу, зважування інгредієнтів, що більш як 50% за масою і т.д.).

При цьому, для ваг, легко зсуваються з місця або для не часто використовуваних ваг, - це вже не може бути застосовано

Однак, такий підхід зажадає наявності чіткої системи ідентифікації критичних і некритичних ваг, з подальшим періодичним підтвердженням ефективності прийнятої системи маркування і відстеження періодичності перевірки.

Будь-яка операція з перевірки є строгою послідовністю певних дій. Як правило, при експлуатації ваг виконувати перевірку довіряють користувачам. У свою чергу користувачі повинні пройти спеціальне навчання за затвердженою СОП, мати досвід і періодично підтверджувати свої навички. Результати перевірки необхідно реєструвати в журналах відповідної форми.

Вимоги до зовнішнього гирі

У міжнародній практиці, вимоги до перевірочних (юстувальні) гирям, встановлені рекомендаціями OIML R111-1 «Weight of classes Ex, Mx. Part 1: Metrological and technical requirements, 2004 року (E) », які вимагають відповідності не тільки по метрологічних характеристик, але і по щільності матеріалу, шорсткості поверхні та магнітної сприйнятливості. При цьому, метролог компанії, може самостійно атестувати всі застосовувані гирі, без залучення державного поверителя.

У вітчизняній практиці, вимоги до гир встановлені в ГОСТ 7328-2001 (ДСТУ ГОСТ 7328: 2003), і все перевірочні (юстувальні) гирі вимагають періодичної зовнішньої калібрування і повірки.

Клас точності і номінальну масу використовуваної гирі вказує виробник ваг, і такі відомості наводяться в паспорті або керівництві з експлуатації на ваги. Правило, якого дотримується більшість виробників ваг, можна сформулювати наступним чином: вклад гирі в похибка ваг не повинен перевищувати ціни ділення ваг.

Яку гирю доцільно використовувати - необхідно визначити метрологу підприємства для кожних конкретних ваг. Як правило, маса перевірочної гирі становить 80-100% від найбільшої границі зважування (НГЗ) ваг. При цьому діють такі правила:

• Чим ближче маса гирі до тієї навантаженні, яку належить користувачеві зважувати, тим точніше будуть зважування на цьому навантаженні;
• Чим менше маса гирі в порівнянні з НПВ, тим більша похибка буде на НПВ.

Комплект перевірочних гир, сумарна маса яких дорівнює найбільшій межі зважування, завжди повинен знаходитися поряд з вагами, з тим, щоб температура гир і ваг були однаковими (особливо це важливо для ваг спеціального класу). Все гирі повинні знаходитися в футлярі і брати в руки кожну з них слід в рукавичці, серветкою або пінцетом.

Особливості по сучасним ваг з вбудованою гирею

Практично всі фахівці в фармацевтичній галузі згодні, що кращий шлях вдосконалення - це виняток людини з будь-якого процесу. І часто можна почути думку, що з появою ваг з вбудованим механізмом перевірки внутрішньої гирею, очікування інспекторів про перевірку зовнішньої гирею є застарілим вимогою (див. Рис. 3.2). Чи так це? Знову ж таки, давайте спробуємо розібратися!

Чи є у нас впевненість в працездатності автоматизованих засобів вимірювань, з огляду на складність їх підтвердження?

Рис 3.2: Класифікація ваг за типом юстування

І насправді, гиря для щозмінних перевірок може бути вбудованою (т.зв. пристрій юстирування з вбудованою гирею). Маса вбудованої гирі і її точність визначаються характеристиками зовнішньої гирі, від якої була передана - записана в пам'ять ваг, маса, і впливом випадкової складової похибки самих ваг. Проте, з огляду на характер усього вищесказаного, для підтвердження працездатності механізму юстування з вбудованою гирею, все ж доцільно проводити часті перевірки з допомогою зовнішньої гирі.

У свою чергу, для ваг з самоюстіровкой (Самокалібровка), принцип системи FACT заснований на моніторингу змін температури навколишнього середовища за допомогою вбудованої термопари, і при досягненні порогового значення температури система самостійно запускає калібрування. Однак це не усуває впливу на ваги інших факторів згідно табл. 3.1. І відповідно, поки працездатність системи самокалібрування не підтверджена документально, доцільно щозміни проводити перевірку за допомогою зовнішньої гирі, після підтвердження - визначатися вже за даними отриманими при кваліфікації, виходячи з критичності операцій зважування.

Рішення слідувати нашим рекомендаціям чи ні, це право, а не обов'язок. В кінцевому підсумку, кожен повинен вибрати те, що вважає правильним для власної компанії.

Шановні читачі! Пропонуємо Вам сформулювати спірні питання і ситуації, з якими Ви стикаєтеся під час роботи і інспекційних перевірок на відповідність GMP, і вислати їх на нашу електронну адресу, і ми постараємося не тільки роз'яснити, але і докласти зусиль для їх всебічного обговорення.